Il suo regno, che durò circa quarant'anni, fu uno dei più prosperi e stabili della storia egizia. Poichè il suo bisnonno, Thutmose III, aveva posto le fondamenta del regno con le sue campagne in Siria, Libia e Nubia. Il sovrano non ebbe bisogno di condurre importanti campagne militari e l'unica che fece in Nubia fu così poco di rilievo da essere condotta dal vicerè di Kush.
Amenofi III ebbe molte mogli, fra le quali si contano parecchie principesse straniere, risultato di matrimoni diplomatici. La sposa principale fu una donna che non apparteneva al rango reale che egli sposò prima di salire al trono: Tiy, figlia di Yuya e di Tuya. La loro tomba (KV46) fu scoperta da Davis nel 1905, in un piccolo uadi laterale nella Valle dei Re; le loro mummie sono tra le meglio conservate del Museo egizio del Cairo.
Amenofi III morì all'incirca a quarantacinque anni; la sua tomba (KV22), completamente devastata, fu scoperta nel 1799 durante la spedizione napoleonica. La sua mummia venne rinvenuta nel nascondiglio nella tomba di Amenofi II (KV35) scoperto da Loret nel 1898.
Nello stesso nascondiglio si ritrovò una mummia femminile (Donna Anziana B) che potrebbe essere quella della regina Tiy.
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